El enfisema mediastinal no es común. Ocurre cuando el aire se filtra de los pulmones o vías respiratorias hacia el mediastino. Una de las causas es un aumento en la presión intrapulmonar, la cual rompe los sacos de aire permitiendo que el aire se escape a las estructuras que rodean al pulmón. Este aumento de presión puede producirse al toser, estornudar, vomitar o hacer repeticiones de la maniobra de Valsava (orientarse hacia abajo para aumentar la presión abdominal como se hace para un parto o para defecar). También puede ocurrir después de la perforación de la tráquea, durante ascensos rápidos a grandes altitudes o practicando buceo scuba. El enfisema mediastinal también puede ocurrir en asociación con el neumotórax o con otras enfermedades.
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