Los objetivos principales del tratamiento son curar totalmente la infección y reducir el progreso de la condición. El tratamiento de la infección reduce la posibilidad de que se presente una nueva lesión nerviosa, puede aliviar los síntomas, pero no cura la lesión ya existente. Para la neurosífilis, la opción es la penicilina G acuosa (inyección). A los pacientes que sufren de alergia a la penicilina, se los desensibiliza de tal manera que la puedan utilizar para tratar esta enfermedad. Es necesario hacer un tratamiento sintomático de la lesión neurológica ya existente, supervisar al paciente y ayudarlo en caso de que no esté en capacidad de realizar actividades de autocuidado como comer y vestirse. A los pacientes con debilidad muscular se les debe brindar terapias de rehabilitación, fisioterapia, terapia ocupacional y otras. Para controlar el dolor se prescriben analgésicos, incluyendo aquellos que no requieren prescripción médica, como la aspirina (ver salicilatos orales), el acetaminofén si el dolor es leve. Para controlar dolores severos se pueden prescribir algunos narcóticos y para el tratamiento de dolores fulgurantes, se pueden indicar medicamentos antiepilépticos como la carbamazepina.
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