El inicio y progreso rápido de los síntomas es lo que distingue la enfermedad de Creutzfeld-Jacob de la mayoría de las demás demencias. Las características de este trastorno incluyen demencia de progreso rápido, mioclono (contracción muscular rápida y breve o _tirón_) y rigidez del cuerpo. Un examen del sistema neurológico y motor muestra contorsiones musculares y espasmos. El reflejo de sobresalto es fuerte. Puede haber incremento del tono muscular o debilidad y desgaste muscular (pérdida del tejido muscular). Los reflejos pueden ser anormales o puede haber un aumento de la respuesta de los reflejos normales. El examen de los campos visuales muestra áreas de ceguera que la persona puede ignorar que están presentes. Hay pérdida de coordinación relacionada con cambios en la percepción espacial-visual y con cambios en el cerebelo, el área del cerebro que controla la coordinación (ataxia cerebelar). Un EEG (electroencefalograma, una lectura de la actividad eléctrica del cerebro) muestra cambios característicos que indican enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, si los síntomas han estado presentes al menos durante 3 meses. Aunque no es diagnóstica, la presencia de la proteína 14-3-3 en el líquido cefalorraquídeo (que se obtiene mediante punción lumbar) es indicadora de la enfermedad cuando se acompaña con otros síntomas característicos. Finalmente, la enfermedad sólo puede ser confirmada mediante una biopsia de cerebro o un examen post-mortem que muestra los cambios espongiformes (en forma de esponja) característicos del cerebro.
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