• Erupción cutánea: por lo general en todo el cuerpo, tanto de parches elevados como planos, los cuales pueden comprometer las palmas de las manos y las plantas de los pies.
• Ganglios linfáticos inflamados
• Parches mucosos (ulceraciones plateadas indoloras de las membranas mucosas que se observan principalmente en la boca y en los genitales)
• Condiloma plano: pápulas unidas que forman una placa de color blanco grisáceo que se encuentran con frecuencia en los pliegues, como la ingle, las áreas genitales, la axila y debajo de las mamas.
• Pérdida del cabello (alopecia)
• Síntomas generales como fiebre, fatiga, pérdida del apetito, dolor en los huesos, dolor muscular (mialgia) y dolor articular (artralgia)
• En pocos casos de sífilis secundaria, el chancro original puede aún estar presente

Por lo general, el diagnóstico de la sífilis secundaria se realiza con base en las pruebas sanguíneas. Se realiza una examinación inicial con las pruebas de no-treponema, como VDRL o RPR. Si éstas pruebas son positivas, se confirma el diagnóstico mediante otra prueba de sangre de un anticuerpo específico: el examen FTA-ABS de absorción de anticuerpos treponema fluorescentes.

Además de las pruebas de sangre, si se presentan lesiones de la piel o de la membrana mucosa, se puede identificar el organismo que causa la sífilis mediante el examen de microscopio de campo oscuro.