El soporte principal del tratamiento de la sífilis secundaria es la terapia con antibióticos, preferentemente la penicilina (por lo general se suministra mediante inyección una vez a la semana durante tres semanas). En personas alérgicas a la penicilina, se puede administrar doxiciclina durante dos semanas. Después del tratamiento con antibióticos se deben realizar seguimientos con pruebas de sangre (RPR) a los tres y seis meses. Y luego, si es necesario, para determinar si el tratamiento fue efectivo, si es necesario repetirlo o realizar una evaluación adicional. En algunas personas se puede presentar una reacción febril llamada reacción de Jarish-Herxheimer durante varias horas siguientes al tratamiento de la sífilis secundaria, la cual se caracteriza por fiebre, escalofrío, malestar general, dolor muscular y articular y que por lo general es autolimitada (24 horas).
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