El tratamiento para los casos severos de pénfigo es similar al de las quemaduras severas y para ello puede ser necesario hospitalizar al paciente y atenderlo en una unidad de quemados o en una unidad de cuidados intensivos. El objetivo del tratamiento es disminuir los síntomas y prevenir las complicaciones. Es probable que se necesiten líquidos intravenosos, electrolitos y proteínas. Si las úlceras orales son severas, puede ser necesaria la alimentación con líquidos intravenosos. Las tabletas bucales anestésicas pueden reducir el dolor ocasionado por las úlceras orales que fluctúan entre leves y moderadas. Los medicamentos antibióticos y antimicóticos pueden servir para controlar o prevenir las infecciones. Para controlar el pénfigo, es necesario realizar una terapia sistémica oportuna, pero los efectos secundarios ocasionados por esta terapia originan una complicación mayor. Para el tratamiento se utilizan medicamentos tales como los corticosteroides, los medicamentos que contengan oro o medicamentos inmunosupresores (por ejemplo: la azatioprina, el metotrexato y otros). Además de los medicamentos sistémicos, se puede realizar también una plasmaferesis (el plasma que contiene anticuerpos se extrae de la sangre y se reemplaza con líquidos intravenosos o con un plasma donado) para reducir la cantidad de anticuerpos en el torrente sanguíneo. El tratamiento localizado de úlceras y ampollas puede incluir calmantes, lociones desecantes, apósitos húmedos o medidas similares.
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