Los síntomas de la enfermedad dependen de cada una de las etapas. Además, un gran número de afectados puede no presentar síntomas.

Sífilis primaria:

• Chancros (usualmente unitarios aunque pueden ser múltiples) úlceras indoloras en los genitales, recto, o boca
• Agrandamiento de ganglios linfáticos cerca del área ulcerada

Sífilis secundaria:

• Erupción en la piel, generalmente en todo el cuerpo con parches planos y elevados que se propagan inclusive a las palmas de las manos y la plantas de los pies.
• Agrandamiento extensivo de ganglios linfáticos.
• Parches en las mucosas (ulceraciones plateadas indoloras de las membranas mucosas, especialmente en la boca y los genitales).
• Condiloma lato, pápulas coalescentes que forman una placa gris y blanca usualmente en áreas de pliegues como la ingle, los genitales, las axilas y debajo de las mamas.
• Pérdida del cabello (alopecia).
• Síntomas generales como fiebre,fatiga,pérdida del apetito, y dolores persistentes y pasajeros en los huesos.

Sífilis terciaria:

• Lesiones destructivas que infiltran la piel, huesos o hígado (sifilis gomosa).
• Sífilis cardiovascular, la cual produce inflamación de la aorta (aortitis) y puede ser asociada con aneurismas aórticos.
• Alteraciones del sistema nervioso central que comprometen meninges, cerebro, médula espinal y sistema ocular o auditivo.

Las pruebas diagnósticas adecuadas para la enfermedad dependen de cada una de las etapas y pueden incluir: examen en campo oscuro de la lesión primaria (en sífilis primaria); pruebas sanguíneas como VDRL o RPR y FTA-ABS (examen de fluorescencia para absorción de anticuerpos del treponema) y en el caso de neurosífilis, se requiere de punción espinal para elaborar el diagnóstico y luego VDRL y/o FTA-ABS.