Un tratamiento apropiado de las infecciones localizadas puede prevenir la septicemia. La vacuna de HIB para niños ha reducido la incidencia de septicemia por Haemophilus (y meningitis por Haemophilus, de epiglotítis y celulitis periorbital) y es una parte de la rutina del programa de vacunación que se recomienda en la infancia. Por otro lado, los niños a los que se les ha extraído el bazo o que han tenido enfermedades que lo lesionen (como la anemia de células falciformes) deben recibir la vacuna contra el neumococo, la cual no está incluida dentro del programa habitual de vacunación en la infancia.

Los contactos cercanos (padres, hermanos y amigos) de los niños sépticos con ciertos organismos tales como neumococos, meningococos y Haemophilus, pueden requerir terapia antibiótica preventiva, la cual debe ser prescrita por el médico y el tipo de antibiótico dependerá del organismo involucrado.